上海交通大学医学院附属第九人民医院肿瘤科与精准医学研究院联合团队，在生命科学领域投下两枚重磅炸弹。2026年3月至5月间，该团队先后在《自然通讯》与《生命》期刊揭示核糖体RNA切割机制与灵长类基因组守护因子SAGE1，为理解人类进化与疾病发生机制打开全新窗口。这两项成果不仅破解了困扰学界三十年的核心谜题，更首次鉴定出高等灵长类特有的DNA损伤修复调控网络。
核糖核蛋白复合物的结构解析始于对RNase MRP的深度追踪。这种与软骨发育异常、免疫缺陷及肿瘤发生密切相关的酶，其作用机制长期笼罩在迷雾中。研究团队运用冷冻电镜技术，捕捉到人源RNase MRP复合物在3.2埃分辨率下的三维构象，意外发现NEPRO与RPP21L两个全新蛋白亚基。通过构建200余种突变体进行功能验证，团队证实这两个亚基构成双锚定系统：NEPRO识别核糖体RNA前体的茎环结构，RPP21L则固定柔性单链区域，这种协同作用使酶分子能精准定位切割位点。更令人惊叹的是，仅需两个核苷酸的差异，即可决定RNase MRP与同源酶RNase P的底物特异性——这一发现修正了学界对核酶进化路径的认知。
当研究视线转向生殖细胞基因组稳定性时，X染色体上的SAGE1基因进入团队视野。通过对比人类与啮齿类动物的生殖细胞突变率数据，研究人员发现灵长类突变率仅为后者的1/5。全基因组筛选锁定SAGE1后，其独特的调控机制逐渐清晰：该蛋白包含12个串联重复的锌指结构域，能在DNA损伤信号触发后30秒内富集至断裂位点。通过阻断非同源末端连接（NHEJ）通路并激活同源重组修复（HR），SAGE1将修复保真度提升300倍。这种精密调控在肿瘤细胞中呈现双刃剑效应——实验显示，表达SAGE1的癌细胞对铂类化疗药物的耐药性增强4.7倍，为临床耐药机制研究提供关键靶点。
两项突破性成果的诞生，源于临床与基础研究的深度耦合。肿瘤科主任医师张燕捷同时担任精准院PI的双重身份，使课题设计始终紧扣临床痛点。在解析RNase MRP机制时，团队收集了23例软骨发育不良患者的细胞样本，发现其中17例存在NEPRO基因突变；针对SAGE1的研究则直接源于对卵巢癌化疗耐药患者的基因组分析。精准院院长雷鸣主导搭建的冷冻电镜平台与高通量测序中心，为项目提供技术支撑——从样本制备到数据解析的全链条保障，使原本需要18个月的实验周期缩短至9个月。
这种协同创新模式在成果转化环节展现强大生命力。基于RNase MRP切割机制，团队正在开发针对软骨发育不良的基因编辑疗法；针对SAGE1介导的耐药机制，已设计出可穿透细胞核的小分子抑制剂，在动物实验中使肿瘤体积缩小62%。更深远的影响在于，研究揭示的"双锚定-三步修复"模型，为理解真核生物基因组进化提供了新范式——当学界仍在争论拉马克进化论的合理性时，九院团队用实证表明：环境压力可通过调控特定蛋白功能，在物种层面留下可遗传的分子印记。
在最新采集的恒河猴生殖细胞样本中，研究人员检测到SAGE1蛋白在减数分裂期的特异性表达。这种仅存在于高等灵长类的调控机制，是否与人类大脑容量扩张存在关联？当团队将目光投向更古老的灵长类化石基因组时，一个更大的谜题正等待破解。
